Ο αδελφός του, Μπομπ, επιβεβαίωσε τον θάνατό του και δήλωσε ότι ο ίδιος επέλεξε να πεθάνει με ιατρικά υποβοηθούμενη ευθανασία, μετά από διάγνωση καρκίνου σε τελικό στάδιο.
Το 1977, η καριέρα του έγινε κάπως πιο mainstream με την κωμωδία «Chatterbox», που αφορά μια γυναίκα που ανακαλύπτει ότι ο κόλπος της μπορεί να μιλάει. «Η ταινία “Chatterbox” του Τομ ΝτεΣιμόνε, στην οποία πρωταγωνιστεί η Κάντις Ριάλσον ως Πένι, μια αισθητικός που ανακαλύπτει ότι ο κόλπος της μπορεί να μιλάει και ότι δεν είναι πάντα διακριτικός. Μια πραγματικά αστεία κωμωδία, το “Chatterbox” αφορά έναν κόλπο που ξεστομίζει τα πιο πολιτικά μη ορθά πράγματα στις πιο ακατάλληλες στιγμές, προς μεγάλη απογοήτευση της αμφίβολης ομάδας ανδρών που θέλουν να κοιμηθούν με την Πένι», έγραψε το κινηματογραφικό blog The Passionate Moviegoer.
Συνέχισε σκηνοθετώντας τις ταινίες «Hell Night» και «Savage Streets», και στις δύο με πρωταγωνίστρια τη Linda Blair. Ο DeSimone αποχώρησε νωρίς από το «Savage Streets» και προχώρησε στη σκηνοθεσία του «Angel III: The Final Chapter». Αφού σκηνοθέτησε το «Concrete Jungle» με τις Τζιλ Σεντ Τζον και Τρέισι Ε. Μπρέγκμαν, η καμπυλική ταινία του «Reform School Girls» του 1986 έγινε κλασική ταινία-καλτ του είδους «γυναίκες πίσω από τα κάγκελα», ενώ αργότερα στη δεκαετία του 1980 σκηνοθέτησε τέσσερα επεισόδια της σειράς «Freddy’s Nightmares».
Άλλες τηλεοπτικές σκηνοθετικές του δουλειές περιλαμβάνουν τις σειρές «Swamp Thing», «Super Force», «Dark Justice», «The Big Easy» και όλα τα επεισόδια της σαπουνόπερας «Acapulco Bay».
Αφήνει πίσω τον αδελφό του, Bob, τη νύφη του, Lisa DeSimone, τις ανιψιές του Amanda και Gianna DeSimone, καθώς και τον ανιψιό του Ori DeSimone.
